2024 ACR | 中國首款I(lǐng)L-1β單克隆抗體治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎數(shù)據(jù)亮眼

美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）學(xué)術(shù)年會是風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的年度盛會，2024 ACR年會于11月14日-19日在美國華盛頓特區(qū)隆重召開，會議展示了風(fēng)濕病學(xué)最新的前沿進(jìn)展及研究成果！本次大會上，國產(chǎn)1.1類新藥IL-1β單克隆抗體伏欣奇拜單抗（Firsekibart）[曾用名：金納單抗（Genakumab）]在大會上公布了最新的治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的III期臨床研究結(jié)果，備受全球?qū)W術(shù)界矚目。

FDA已批準(zhǔn)IL-1β單克隆抗體用于治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

有“王者之病”之稱的痛風(fēng)曾被視為一種富貴病，但隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活水平的不斷提高，痛風(fēng)已然成為成人中常見的一種炎癥性關(guān)節(jié)炎。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的病理基礎(chǔ)，近年來，高尿酸血癥的患病率不斷升高，也被稱為“第四高”。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會全國31省市流行病學(xué)TIDE研究顯示，成人高尿酸血癥總體標(biāo)化患病率高達(dá)17.7%，2015-2017年間約有1.85億人患有高尿酸血癥，而痛風(fēng)的總體標(biāo)化患病率也達(dá)到了3.2%，估計在2015-2017年間中國成人痛風(fēng)患者有2556萬^[1]。

大部分痛風(fēng)患者使用降尿酸藥物，以及急性發(fā)作時使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙堿及糖皮質(zhì)激素等藥物可有效控制病情。但有部分痛風(fēng)患者，病程時間長，血尿酸控制水平難以達(dá)標(biāo)，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，應(yīng)用上述一線治療藥物不佳或存在用藥禁忌癥的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，目前國內(nèi)外指南均推薦使用IL-1抑制劑進(jìn)行治療，且美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2023年8月也正式批準(zhǔn)了IL-1β單克隆抗體——卡那單抗用于治療這類型的痛風(fēng)患者的急性發(fā)作^[2] 。

ILARIS(卡那單抗），用于非甾體抗炎藥(NSAID)和秋水仙堿禁忌癥、不能耐受或不能提供足夠的應(yīng)答以及不適合重復(fù)使用皮質(zhì)類固醇的成年痛風(fēng)發(fā)作患者的對癥治療。

伏欣奇拜單抗或可成為IL-1β抑制劑類“Best-in-class”

截至目前，我國尚未有白介素-1β（IL-1β）的單克隆抗體藥物上市，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作患者的臨床治療需求亟待滿足。今年4月，國內(nèi)自主研發(fā)的1.1類新藥IL-1β單克隆抗體——伏欣奇拜單抗的上市申請已獲得國家藥品監(jiān)督管理局受理，用于治療這類型的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的急性發(fā)作。此次ACR會議上就公布了由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科鄒和建教授牽頭的III期臨床研究（GUARD-1）結(jié)果。

GUARD-1研究是一項隨機、雙盲雙模擬、陽性對照的III期臨床試驗，對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的患者，對比使用復(fù)方倍他米松治療和伏欣奇拜單抗治療的效果。該研究納入313名18~75歲符合ACR 2015痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的患者，患者對NSAIDs和/或秋水仙堿有禁忌癥、不耐受或應(yīng)答不佳，且在過去一年內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作≥2次，按1:1隨機分為伏欣奇拜單抗治療組（n=157）和復(fù)方倍他米松治療組（n=156），分別給與伏欣奇拜單抗200mg 皮下注射、復(fù)方倍他米松7mg 肌肉注射治療。研究治療周期為48周，前24周為雙盲治療期，24周后開放標(biāo)簽（所有受試者均可接受伏欣奇拜單抗治療）。研究設(shè)計主要終點為雙終點設(shè)計：評價兩組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作患者的72小時疼痛VAS評分（非劣效檢驗)和12周內(nèi)首次復(fù)發(fā)中位時間（優(yōu)效檢驗）。

圖1.研究設(shè)計

最終研究入組的人群中位年齡42歲，98.7%的患者為男性，患者的平均病程時長為約8.7年，大多數(shù)患者在前一年報告過 3 次以上痛風(fēng)發(fā)作。在全分析集（FAS）分析中，伏欣奇拜單抗組在72小時急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疼痛緩解的VAS評分上非劣效于復(fù)方倍他米松，且在48小時后伏欣奇拜單抗組疼痛VAS評分下降程度比復(fù)方倍他米松組趨勢更明顯。

圖2.首次用藥后8天內(nèi)的平均疼痛強度VAS評分的變化（0-100 mm）

在12周內(nèi)首次復(fù)發(fā)中位時間上，伏欣奇拜單抗顯著延遲了患者的首次急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)時間；對比復(fù)方倍他米松，伏欣奇拜單抗在12周時顯著降低了患者90%的首次急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR 0.10；95% CI：0.060, 0.169；p＜0.0001），24周時首次復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了87%（HR 0.13；95% CI: 0.084, 0.208；p＜0.0001）。這一數(shù)據(jù)目前可能是同類藥物在這類型痛風(fēng)患者急性發(fā)作時的最佳療效，伏欣奇拜單抗或可成為IL-1β單克隆抗體中的“Best-in-class”。

圖3.12周內(nèi)首次新發(fā)痛風(fēng)事件時間(Kaplan-Meier 估計量)

在安全性方面，共計159例（51.0%）受試者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，其中伏欣奇拜單抗組79例（50.6%），復(fù)方倍他米松組80例（51.3%）。復(fù)方倍他米松組共有3例患者報告了治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件^[3] 。

對NSAIDs和/或秋水仙堿禁忌、不耐受或缺乏療效的，以及不適合反復(fù)使用類固醇激素的成年痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的患者，伏欣奇拜單抗在痛風(fēng)發(fā)作急性期更安全，緩解急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時的疼痛方面非劣于復(fù)方倍他米松；在緩解期能更有效的延緩?fù)达L(fēng)的急性復(fù)發(fā)，在用藥12周及24周內(nèi)可顯著降低患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險（分別降低90%和87%），顯著延長患者痛風(fēng)急性復(fù)發(fā)的時間。

這一組引人注目的臨床研究數(shù)據(jù)，激發(fā)了醫(yī)患群體對于國內(nèi)自主研發(fā)的1.1類新藥——IL-1β單克隆抗體伏欣奇拜單抗的熱切期盼。大家衷心希望該藥物能夠加速推進(jìn)上市進(jìn)程，從而迅速填補國內(nèi)在這一藥物類別上的空白，并為飽受痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作之苦的患者帶來福音，讓他們能夠盡早擺脫病痛困擾！

參考文獻(xiàn)：

[1] Song J, Jin C, Shan Z, Teng W, Li J. Prevalence and Risk Factors of Hyperuricemia and Gout. J Transl Int Med. 2022;10(2):134-145. Published 2022 Jul 7. doi:10.2478/jtim-2022-0031

[2] https://www.medscape.com/viewarticle/995993

[3] Xue Y, Chu T, Hu J, Gou W, Zhang N, Li J, Yu J, Li S, Li S, Qian L, Duan X, Duan L, Zou H. Efficacy and Safety of Genakumab versus Compound Betamethasone in Gout: The GUARD-1 Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/efficacy-and-safety-of-genakumab-versus-compound-betamethasone-in-gout-the-guard-1-study/. Accessed November 13, 2024.