2024 IAPC：金賽藥業(yè)旗下KIF18A展現(xiàn)最新研究成果
第九屆國(guó)際藥物研究與發(fā)展新興技術(shù)大會(huì)（IAPC-9）于2024年9月23-25日在上海舉辦。會(huì)議由國(guó)際物理化學(xué)家協(xié)會(huì)（IAPC）和ADMET&DMPK國(guó)際期刊主辦，北京大學(xué)藥學(xué)院、上海交通大學(xué)藥學(xué)院等機(jī)構(gòu)協(xié)辦。
作為國(guó)際藥物研究領(lǐng)域新興技術(shù)的展現(xiàn)平臺(tái)，會(huì)議吸引來(lái)自全球60余位頂級(jí)科學(xué)家、研究者的參與，分享全球范圍內(nèi)諸多重磅研究的最新結(jié)果。其中，金賽藥業(yè)中央研究院化藥研發(fā)中心夏遠(yuǎn)峰博士以“用于染色體不穩(wěn)定腫瘤治療的高效KIF18A抑制劑的發(fā)現(xiàn)”為題，分享了金賽藥業(yè)旗下KIF18A抑制劑的最新研究成果。
染色體不穩(wěn)定性(CIN)和遺傳不穩(wěn)定性是惡性腫瘤細(xì)胞的共同特征，這可能會(huì)誘導(dǎo)腫瘤的進(jìn)展并導(dǎo)致耐藥性。KIF18A是一種ATP依賴的正端微管運(yùn)動(dòng)蛋白，是激酶-8家族的成員。研究發(fā)現(xiàn)，KIF18A基因缺失會(huì)對(duì)CIN+腫瘤細(xì)胞的染色體排列、有絲分裂紡錘體的延伸、紡錘體組裝檢查點(diǎn)的激活等產(chǎn)生重大影響，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，且對(duì)正常細(xì)胞的存活影響不大，這使得KIF18A成為針對(duì)CIN相關(guān)腫瘤易感性的有吸引力的治療靶點(diǎn)。
此次，金賽藥業(yè)報(bào)告一款潛在“同類最佳”KIF18A抑制劑GSC000190的發(fā)現(xiàn)和藥理學(xué)特征。在體外，GSC000190nM級(jí)效價(jià)抑制KIF18A ATPase活性，對(duì)多種TP53突變體/CIN+腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有較強(qiáng)的抑制作用。
在體內(nèi)，與領(lǐng)先的臨床KIF18A抑制劑AMG650相比，GSC000190的系統(tǒng)暴露量顯著降低，可導(dǎo)致多種CDX模型(包括卵巢癌、結(jié)腸癌和肺癌)的腫瘤縮小。
在鉑類、PARP抑制劑或葉酸ADC的耐藥HGSOC PDX模型中，GSC000190無(wú)論是單獨(dú)使用還是與PARP1抑制劑聯(lián)合使用，均具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，且未引起體重減輕。
PD研究證實(shí)，GSC000190治療腫瘤組織中有絲分裂磷酸化組蛋白3 (PH3)染色升高，與其優(yōu)于AMG650的體內(nèi)療效正相關(guān)。
GSC000190在嚙齒動(dòng)物、狗和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物(NHPs)中具有良好的ADME特征，并且具有更好的安全性特征。
GSC000190的P1研究計(jì)劃在2024年下半年進(jìn)行。
KIF18A的最新研究成果同步于2024年9月17日在美國(guó)化學(xué)會(huì)期刊（ACS Publications）中發(fā)表：
此前，在2024年9月10日的中國(guó)頂端生命科學(xué)合作論壇 China Bio中，KIF18A抑制劑也作為金賽藥業(yè)首個(gè)亮相的高度差異化管線產(chǎn)品驚艷亮相，吸引眾多行業(yè)同仁的關(guān)注。
